膀胱癌(BCa)是最常见和最昂贵的泌尿系统恶性肿瘤之一,因为它的复发率和进展率很高。近年来,已经进行了大量的研究,为BCa疗法带来了更全面的认知和许多有前途的临床方法。创新的增强型膀胱镜检查技术(光学技术,成像系统)和基于肿瘤生物标志物的非侵入性尿液筛查(基于DNA甲基化的尿液测试)的开发将显着提高肿瘤检测的准确性,降低BCa复发和进展的风险。此外,膀胱内滴注和全身治疗策略(鸡尾酒疗法、免疫疗法、疫苗疗法、靶向疗法)也为打破BCa的困境提供了丰富的措施。一些探索性临床研究,包括新的手术方法,药物组合物和膀胱保存技术,不断出现,被认为是BCa临床治疗的有希望的候选者。本文综述了BCa治疗诊断、膀胱内或全身治疗以及新型药物递送系统的最新进展和前景。
BCa是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,2020年全球估计有80,000例新发病例和17,980例死亡[1,2]。BCa根据肿瘤浸润程度主要分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。其中,NMIBC患者占最初诊断病例的近80%,并且在临床指南的标准治疗后容易出现复发(~70%)和进展(~15%)的风险。约25%的患者诊断为MIBC(T2a–T4b),其中大多数表现为原发性侵袭性BCa且预后不良[3]。BCa的高复发率和进展率加重了患者进行多次检查和治疗的昂贵负担。
尿细胞学检查和膀胱镜检查是诊断BCa的一线方法。膀胱镜检查用于BCa的明确诊断和监测,BCa通常也以侵入性方式遭受感染和前列腺损伤。因此,迫切需要具有高特异性和灵敏度的非侵入性检测技术。光学技术和新型成像系统的结合都提高了诊断准确性并降低了风险。此外,基于尿液的非侵入性筛查测试已成为近年来研究的热点。已经开发了几种尿液生物标志物用于监测,以避免重复的膀胱镜检查。其中,六种尿液检测标志物(NMP22 BC、NMP22 BladderChek、BTA Stat、BTA TRAK、UroVysion、uCyt+/ImmunoCyt)已被应用于BCa的临床诊断,并获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。
然而,由于特异性有限且临床获益不明确,其中很少有药物在临床实践中得到广泛应用[4,5]。为了克服这些局限性,发现了更多基于尿液的非侵入性筛查测试和肿瘤相关生物标志物,包括尿源蛋白、基于DNA甲基化的标志物和细胞外囊泡(EVs),为减少随访检查提供了有希望的方法,为提高BCa的诊断效率提供了额外的可行性。
经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)后膀胱内滴注化疗药物或免疫药物通常作为NMIBC的辅助治疗[6],已被证明是术后消除残留肿瘤细胞以避免复发的有效方法[7]。MIBC的策略包括新辅助治疗、放疗、根治性膀胱切除术或部分膀胱切除术[2]。虽然上述临床干预可部分缓解肿瘤复发和进展,但大部分患者会恶化为高级别或转移性疾病,采用基于顺铂的细胞毒性化疗且预后较差(5年进展率为0.8%-45%)[2,8]。为满足卡介苗失败患者的治疗需求,已经开发出肿瘤靶向药物、抗体结合药物、免疫检查点和疫苗等新疗法。此外,已经设计了丰富的新型药物递送载体来提高滴注治疗的疗效。对于晚期BCa患者,改进的新辅助治疗和新的治疗方式在临床管理中发挥积极作用[2]。本综述的目的是全面总结BCa诊断和治疗的进展,这将介绍BCa的不同治疗方法。
使用标准白光膀胱镜检查(WLC),在诊断性原位癌(CIS)检测和切除过程中,很容易漏诊最小的残留肿瘤组织[9]。为了克服这一困境,诊断技术不断升级,其中激光诱导荧光(LIF)、自发荧光膀胱镜(AFC)和光动力诊断(PDD)成为关注的焦点。
PDD涉及滴注光敏剂(5-ALA:5-氨基拉伏林酸;HAL:六米烯酸)在膀胱镜检查前进入膀胱。肿瘤细胞吸收光敏剂,并根据恶性和良性组织之间的不同酶活性在蓝光(380-450nm)暴露下显示红色荧光,这有助于区分肿瘤细胞和癌旁组织[10] (图1).Xiong等人先前的一项meta分析指出,基于5-ALA的PDD组的肿瘤复发率显著低于HAL-PDD组(OR:0.48,95%CI [置信区间]:0.26–0.95)[11,12]。Burger等报道,PDD对CIS病变的检出率为40.8%,高于WLC[9]。根据Russo等人的一项meta分析,PDD也显示出比WLC更高的诊断OR和敏感性[10]。
图1PDD机理示意图。经参考文献 [13] 许可转载,版权所有 (2021) Sasaki 等人。
TURBT联合PDD可以最大限度地提高肿瘤切除率,减少BCa的复发。用于NMIBC监测的PDD前瞻性评估研究指出,PDD检测到的其他癌症中有33%,PDD检测和切除的NMIBC复发率低于WLC[14]。这一结果与Drejeret al的以复发为重点的随机研究的结果一致。首次TURBT后使用膀胱镜PDD监测NMIBC可降低复发风险,OR为0.67(p=0.02,95%CI:0.48-0.95)[15]。根据Veeratterapillay等人的一项系统评价,meta分析纳入了来自12项随机对照试验的2288例患者,发现与WLC相比,PDD在至少2年的随访期内降低了NMIBC的复发率并改善了无复发生存期(RFS)(分别为68.2% vs 57.3%)[16]。Motlagh等人指出,PDD联合即刻膀胱内化疗可使OR降低32%,使12个月的复发风险降低[17]。
与 PDD 类似,LIF 参与发光和激发,以及内源性卟啉化合物的吸收。光谱的差异主要是细胞氧合过程以及肿瘤细胞与正常组织之间减少的结果,NAD与NADH比值的变化证明了这一点[18]。在过去的几年中,AFC通常被用作标准膀胱镜检查的补充工具。光学滤光片和算法将图像转换为自发荧光强度的空间图,可以显着提高组织活检和病理检查的采样准确性。Onco-LIFE系统(光诱导荧光内镜检查)通过计算比值(NCV:数值颜色值)来客观比较绿色和红色自发荧光,从而能够精确定位微小的病理变化[18,19]。与WLC相比,AFC和PDD表现出更高的灵敏度和更好的活检能力。
一些光学活检技术,包括光学相干断层扫描(OCT)和共聚焦激光显微镜(CLE),涉及特定波长的光和膀胱镜检查在动态实时组织图像中用于监测BCa[19,20]。Sonn等人认为,CLE是膀胱镜检查的有效辅助工具,使用染料荧光素和来自488nm激光光纤源的光提供恶性细胞和正常组织的实时动态图像[21]。
同样,OCT利用近红外光(890-1300 nm)散射组织层,提供穿透深度为2 mm,空间分辨率为10-20 μm的组织图像。光散射的测量是通过将背散射或背反射光信号与参考信号进行比较来进行的,参考信号对识别恶性病变具有高度敏感性和特异性[22]。根据Brunckhorst等人的一项meta分析,OCT可显著提高整体诊断准确性,特异性为60-98.5%,敏感性为74.5-100%[20]。Xiong等人对OCT鉴定BCa的meta分析发现,受试者工作特征(AUC)的敏感性、特异性和面积分别为94.9%(95%CI:92.7–96.6%)、84.6%(95%CI:82.6–86.4%)和0.97[23]。
此外,一些新颖的光谱和成像技术已被引入到BCa诊断中,包括漫反射光谱、拉曼光谱、弹性光散射、振动光谱、生物光子方法、多光子显微镜和扫描光纤内窥镜[19,20]。总体而言,已经考虑了成像方式的组合比单独的诊断方法(例如PDD和NBI,PDD和CLE以及CLE和OCT)具有更高的质量益处。Schmidbauer等人使用WLC,PDD和PDD联合OCT评估了66例疑似BCa患者。结果显示,敏感性从89.7%增加到100%,特异性从62%增加到87%[22]。
与 PDD 类似,NBI(窄带成像)提供膀胱的三维图像,以区分密集血管肿瘤和正常组织。NBI是一种新型膀胱镜辅助影像学检查策略[9,10]。Kutwin等人报告说,NBI对BCa检测的灵敏度为94-97.9%,而WLC(87-88.8%)。此外,NBI对CIS的敏感性明显优于WLC(93-100%对66.7-77%)[9]。最近的一项meta分析显示,NMIBC对NBI的额外检出率比WLC高18.6%[10]。然而,在目前的研究中,PDD和NBI在敏感性和特异性方面没有发现显着差异。两种有效方法均可提高膀胱镜检查的可见度,并延长复发或进展的随访间隔[10,24,25]。
CT和MRI等横断面尿路造影作为辅助策略常用于检测上尿路大肿块或浸润性肿瘤[26,27]。弥散加权成像(DWI)和表观扩散系数(ADC)为区分外周组织和肿瘤浸润提供了有价值的方法[19]。DWI是一种无创功能影像学检查方法,已广泛用于恶性肿瘤的组织学分级和放射学敏感性检查[28,29]。通过视觉图像解释和ADC的定量分析评估DWI信号,并根据信号强度的差异进行局部分期[28,29]。ADC图谱和纹理特征选择的质构分析可预测放化疗反应,并确定MIBC中病理性肿瘤应答的分类[29]。DWI作为一种功能性磁共振成像技术在BCa的定性和定量检测中发挥着潜在的作用。Yoshida等报道,DWI诊断BCa的敏感性、特异性和准确性分别为91%-100%、77-91%和81-96%[28]。然而,炎症和肉芽肿也可能出现高强度DWI信号,导致假阳性的风险[28]。此外,Cai等报道,使用合成MRI衍生参数对BCa的组织学分级的总体诊断不如ADC。尽管如此,前者的效率仍比ADC好得多,因为在单次扫描中生成了多个对比度加权图像和量化图[30]。
新兴的基于计算机的系统在BCa诊断中也有潜在的作用。CAD系统是一种基于磁共振T2W成像和DWI的多参数计算机辅助诊断系统,用于BCa分期,特别是T1和T2分期的诊断鉴别。Hammouda等报道,CAD系统在准确性、灵敏度和特异性下的总面积分别为95.24%、95.24%和95.24%[31]。
VI-RADS(膀胱成像报告和数据系统)是一种新型的多参数系统,旨在标准化BCa术前多参数磁共振成像的报告和分期,包括T2W成像、动态对比增强MRI和DWI[2,32,33,34]。VI-RADS评分基于膀胱壁不同层中T2W成像、DWI、ADC和动态对比度增强(DCE)MRI的信号强度。根据Meng等人的回顾性研究,VI-RADS的总体AUC值为0.939,临界值为3或更大[33]。一项meta分析纳入了6项研究,涉及1000多名患者,VI-RADS检测MIBC的敏感性和特异性分别为0.90(95%CI:0.86-0.94)和0.86(95%CI:0.71-0.94)[35]。此外,Ahn等人指出,肿瘤接触长度可作为VI-RADS的补充指标,以3cm的阈值预测MIBC,以降低假阳性率[36]。一项单中心回顾性研究显示,VI-RADS整合与肿瘤接触长度的特异性为82.46–87.72%,PPV为90.91–91.59%,表明降低了VI-RADS假阳性率的有效策略[37]。Feng等人证明,分数阶微积分模型和VI-RADS的整合将AUC值从0.859增加到0.931,这有助于识别和分期BCa[38]。因此,VI-RADS可能是加速NMIBC根治性治疗和确定膀胱保留方法反应的最有用方法[34]。
是检测BCa的有效方法。29 mhz高分辨率微超声(mUS)技术已被建议作为检测BCa和区分NMIBC和MIBC的替代方法,该方法可提供实时图像和成本效益方法。在确定性病理检查。
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